Sestiere San Marco velja za srce mesta. Poleg otokov okoli trga Sv. Marko vključuje tudi bližnji otok San Giorgo Maggiore. Na tem otoku je arhitekt Paladio zgradil znamenito cerkev v 16. stoletju. Na otoku stoji največji samostan v mestu, ki danes služi kot kongresna dvorana.

Glavne znamenitosti v tem predelu Benetk so: